医药生物的生物制药——颠覆以往的全新行业

1. 医药生物的生物制药——颠覆以往的全新行业

50多年前，Waterson和Crick在分子水平上阐述了脱氧核糖核酸(DNA)的双螺旋结构，这一重大发现拉开了现代分子生物学革命的序幕。70年代，美国的StanleyBoyer和Herbert Cohen发明了基因重组的方法，这使得在体外表达蛋白成为可能。值得指出的是，这两项重大发现均获得了诺贝尔奖。基因工程技术包括基因重组、分子克隆、表达纯化等核心生物技术。简单理解，这些技术能够解决以下问题：如果某段基因编码的蛋白质分子具有人们需要的功能活性时，可将人们需要的有用基因放到可控的环境中进行大量的扩增，然后将这些基因转化成相对应高纯度有活性的蛋白质。将生物技术运用在制药行业就产生了区分于传统制药行业的生物制药业。生物技术对药物的研发产生了两个重要的效应。第一，人们能够开发一种以基因工程合成蛋白质为基础的完全崭新的药品种类。在人类疾病病理生理中，有一些疾病是因为体内行驶特定功能的蛋白质在机体内表达量减少，其正常的生理平衡被打破而引起。通过运用基因工程技术在可控环境下大量制备目的蛋白质，并将其使用在病人体内，可以较快速高效的调节病人体内生理环境，达到治愈病状的效果。新技术的出现造就了一个全新的行业，80年代开始，几百家生物技术公司陆续成立并投身到商业研发中。第二，新技术可以从已知疾病的分子机理上追溯，从而找到或设计出分子“钥匙”，来开启疾病的“锁”，这个方法被称为“推理式药物设计法”，它彻底改变了传统的药物发明方法。过去，药物的发明首先需要对大量的有机化合物(称为文库)进行随即的筛选，成功与否在很大程度上是由运气来决定的。推理式药物设计法的出现使制药企业能够比以往更迅速高效的发现有治疗作用的药物。简言之，这些先进技术的运用主要体现在两个方面，一种是采用基因工程的加工技术来生产蛋白质，另一种是以基因和分子生物学领域的先进技术为研究工具，来提高常规“小分子”药品开发的效率。

2. 生物产业的中国发展生物医药产业的关键

生物医药产业：保障中国未来的人民健康、经济增长、国家安全中国生物医药产业如何真正健康发展、掌握核心技术和商业财富？　　从生物医药产业的基石产业做起：　　向：研究、生产、应用的工具和材料产业投资——对产业的基础架构下注，取得近期和中期回报（企业、政府 ）。　　向：高质量的医学、生物、工程、信息、数学、物理、化学等教育领域投资——对人下注是根本，取得中期和远期的回报（政府、社会爱心人士）为什么要从生物医药产业的基石产业做起：首先，中国很快将拥有10亿城市人口——教育和医疗始终是老百姓所需求的绝对基础。　　第二，医疗是一个上层建筑，是一个高端领域，是生物技术的一个主要领域。医学人才短缺、质量不高。在药品和医疗器械方面，研究、开发、生产的工具和材料都大量依赖进口，财富大量流向海外。　　第三，医学领域，依赖于基础科学、材料科学、信息技术、机械制造等各个领域，这些是医疗的基石，国内往往难以建立起跨学科的交流和合作。　　第四，国内医学服务，药品质量，医疗器械质量落后于发达国家——结果就是：健康人变成慢性病人，慢性病人变成重病，导致大量医药资源浪费和恶性循环，政府财政吃紧，医患矛盾增加。　　第五，随着政府在各个开发区，高新区建立了生物医药产业园，以及各种资本投资于不同类型的医院、诊所，必然会对医学研究、生产、应用的工具和材料产生巨大的需求。世界医药（生物）领域的巨头集体在长江三角洲建立仓库、和市场部，吞噬中国本土资源。外资企业吸取了一大批国内的博士从事技术宣讲，一批研究生从事销售工作，但并没有，也难以把真正的技术传授给这些博士和研究生，不仅资源浪费，也会打击中国本土企业的信心，以及投资人的信心。　　第六，投资生物医药产业，投资人多半都会头大：风险巨大，回报时间长。现在仍然活跃在医药产业领域的很多企业购买国外的进口产品或原料进行贴牌，打价格战，增加国内的销售量，争取上市，或者依赖政府的赞助。国内一大批博士，硕士成了公司的门面，才华又无法施展，进一步导致人才资源的巨大浪费。

3. 浅谈下中国生物制药的发展前景~

中国生物制药产业前景
　　创投机构看好中国生物制药领域
　　全球金融危机加剧，让创投机构在中国的脚步变得格外谨慎。但于北京举行的“2008ChinaVenture中国投资年会”上，以生物制药为代表的医疗领域，却被参会的创投精英一致看好。
　　眼光盯准生物医疗领域
　　虽然政府一直在鼓励创新研究，但是国内新药非常少，大部分都是舶来品。“主要还是企业资金投入方面的问题，这一点就是我们双方最重要的契合点。”百奥维达中国基金的合作人李毅在会场上这样表示。
　　据了解，晨兴创投和礼来亚洲2000万美元投资上海某医药研发外包(CRO)企业后，随后中国CRO企业药明康德就在纽交所IPO，并受到美国资本市场认可。
　　“基于成本考虑，发达国家企业将不断向发展中国家外包其非核心医药研发业务，实际上也给中国制药领域发展起到很大机会。”李毅称，礼来公司、GSA，葛兰素在内的跨国公司都在近期纷纷宣布将在上海投资建造专业研发中心。
　　统计数据显示，2008年第三季度，医药行业成为医疗健康细分行业的重点投资领域。其投资案例数量为4起，占医疗健康行业总投资案例数量50.0%，投资金额为4963万美元，占医疗健康行业总投资金额78.8%。
　　创投机构也将面临高风险
　　与以往投资仅仅关注成长型企业不同，在生物制药领域内，创投把目光放到了一些有非常技术平台的早期企业上。“除了需要拥有优质团队外，我们只有在非常明确市场前景的情况下，才会考虑投资这样的高科技技术公司。”礼来亚洲董事总经理施毅表示。
　　“今年我们估计投了四个生物制药项目，整体感觉都还可以，但是风险也很大。”IDG技术创业投资基金合伙人章苏阳说，“实际上，在医药健康投资成功的比例比其他行业低，从我的经验来看，投十个中大概有一到两个是非常成功的，大概两到三个扯平，接下去都是死掉。”
　　“从国际经验来看，投资生物制药领域成功可以获得几百甚至上千倍的利润，但同时也面临巨大风险，包括资金、开发人员稳定性、管理方面的问题，”章苏阳表示，“国内市场失败的原因1/3是市场，管理占2/3。”
　　更倾向于海外上市
　　德勤的合伙人费达在接受采访时说，“考虑到市盈率、时间和再融资问题，我们更倾向于在香港、美国或新加坡上市。”他表示，公司一般都会根据行业不同选择不同的上市地点。对生物制药这种比较高技术的企业来讲，去美国上市关注度将更高，而对于做中成药的企业来讲，则会选择在中国大陆市场、香港或者新加坡上市。
　　已经在海外成功上市的先声药业集团，其首席财务官赵志刚也谈到，应选择公司产品市场占有率和知名度大的区域上市。“不过市场在国内的企业，选择亚太地区上市会更好一点。”他说。
　　华登国际董事总经理王一敏表示，整体来说，药品在美国上市需要保持好几年的稳定成长才会被认可和认购，因此如果药品在国内能够持续保持相对好的估值，也可以选择在国内上市。

4. 生物医药的医药产业

制药产业与生物医学工程产业是现代医药产业的两大支柱。 生物医学工程是综合应用生命科学与工程科学的原理和方法，从工程学角度在分子、细胞、组织、器官乃至整个人体系统多层次认识人体的结构、功能和其他生命现象，研究用于防病、治病、人体功能辅助及卫生保健的人工材料、制品、装置和系统技术的总称。生物医学工程产业包括：生物医学材料制品、（生物）人工器官、医学影像和诊断设备、医学电子仪器和监护装置、现代医学治疗设备、医学信息技术、康复工程技术和装置、组织工程等。

5. 医药生物的美国生物制药行业发展历程

毫无疑问，美国是生物制药行业的绝对领先者。美国的生物技术药物年销售额占到全球的60%以上，拥有世界上最成功的生物制药公司和最先进的技术。美国的生物制药公司数量也位居全球第一，小型独资生物技术研发公司的大量出现成为一种美国现象，而在欧洲和日本，这种特征并不那么明显。研究美国生物制药行业的外部生存环境与产业竞争力的关系，显然对分析中国生物制药行业的现状和发展方向大有裨益。一、技术突破带动市场热情追捧华尔街每一次对生物技术股的追捧，都与生物技术领域的重大突破休戚相关。20世纪50-70年代，基础分子生物学研究取得了重大进展，逆转录过程、限制性内切酶、末端转移酶、连接酶等的发现使得基因重组成为可能，许多难以获得的蛋白被表达出来。这些被称为“魔术子弹(magic bullet)”的蛋白多针对一些难以治愈的疾病，干扰素、EPO、胰岛素均是这个时期的产物。技术的重大突破使生物技术产品工业化成为可能，许多生物技术公司应运而生，并催生了80-90年代初期资本市场第一次无比高涨的热情。20世纪90年代中期，美国股市整体走淡，第一次生物产业投资狂潮亦渐渐平息，生物技术企业在资本市场上反应平淡，IPO减少，生物技术股总市值增长缓慢。而仅仅几年后的2000年，人类基因组计划(HGP)的实施拉开了第二次生物技术革命的序幕。HGP这将使得许多疾病的病因将被揭开，药物设计从最初的随机发现转向靶向研究。生物技术划时代的突破性革命重新点燃了投资者的热情，2000年，华尔街生物技术股总市值达到3600亿美元，几乎是1999年的3倍！风险投资总额也达到顶峰。以Amgen为例。该股在Nasdaq上市后股价持续走高，从可获得的数据来看，1984年末仅为0.104167美元，到1989年该公司第一个产品Epogen获得FDA批准，股价已上涨到1.020833美元！1991年，公司的第二个产品Neupogen获得批准，股价亦从1990年末的2.59375美元上涨到1991年末的9.46875美元！Amgen的股价下一次大幅上涨始于1998年，同期Nasdaq生物技术指数亦大幅上涨，这一次资本市场对生物技术股的热情追捧主要由于我们在上文提到的人类基因组计划渐渐浮出水面。Genentech又是一例。该股股价走势与其治疗型单抗的上市紧密相关。上文表中显示，Genentech分别于1997、1998年分别上市了2个单抗产品，这是第一波上涨的起源。2003、2004年，该公司又上市3个单抗产品，对应的，股价亦从2002年底的16.58美元一路上扬。Millennium的股价走势也许最能代表生物技术股的特征。该股股价随着人类基因组计划的推进愈走愈高，当Nasdaq为以网络股、生物技术股为代表的科技股疯狂的时候，该股股价从1998年底的6.47美元一直涨到2000年底的61.88美元，几乎翻了10倍！而到2001年，伴随着科技股泡沫的破灭，股价一路下滑，近年来保持平稳。其间的跌宕起伏，也许就体现着生物技术股的魅力。二、制度环境——产业化的助推剂美国国会在20世纪80年代初通过的《贝赫-多尔法案》和《斯蒂文森-魏德勒法案》允许将财政资助的研究成果申请专利，并允许将专利授权给某个制药企业专营。在此之前，自然界已知的微生物、细胞、蛋白等因被认为是天然物质而无法申请专利，这两项法案的推出使得学术成果向商业化的转换加快，大量研发型生物制药公司纷纷成立，大学等科研单位成为早期美国生物制药公司(包括Amgen和Genentech)的发源地。美国的小型生物制药公司初创时大多与科研单位紧密联系，强大的学术能力起到了明显的推动作用。美国科技劳动力市场的高度流动性、学术研究成果的商业化倾向促使优秀科学家参与到企业中去进行研究开发。美国政府根据科学家的申请，最高可出资100万美元帮助握有创新生物技术的学者注册成立新型生物技术公司，以促进该技术的产业化，也就是说，政府投资提高了科学家转型为企业家的成功率。资料来源：中国生物技术产业发展报告三、融资渠道——注入生命之血生物技术产业的蓬勃发展也带动了资本市场的热情，20世纪80-90年代初期是美国生物制药资本狂热期。美国风险投资业(VC)经历70年代的萎缩后80年代开始复兴，生物技术的快速发展吸引了大量VC涌入。以Genentech为例，公司最初以一家VC公司的10万美元作为科研启动经费，作为回报，该公司持有其25%的股份。9个月以后，另一家VC公司投资85万美元，持股25%。与上一次注资相比，每股价格从12.5美分上涨到78美分。此时Genentech的产品——生长激素抑制素、重组人胰岛素、重组人生长激素等还尚在实验之中。1977年，Genentech合成生长激素抑制素，这一突破再次吸引VC的眼球，公司第三次获得VC投资额95万美元，但这家VC公司只得到了8.6%的股份。VC在支持新生物技术公司成长过程中起到了非常重要的作用。同其它制药子行业一样，生物技术公司在产品上市之前需要大量的资金投入，表中列举了PhRMA成员药品研发各阶段资金投入比例，这当然也包括生物制药公司。表中数据表明，超过40%的资金投入集中在上市前临床实验阶段。由于早期许多生物技术公司脱胎于大学等科研机构，临床前研发资金多来源于政府拨款，因此VC(还有一些大型化学制药公司)主要从临床实验阶段介入进行投资。Nasdaq市场在生物技术公司的发展过程中功不可没。Nasdaq放宽对新上市公司的要求，吸引了大批在80年代开始快速成长的公司，在经过前期的投入后，股票上市是VC退出的最佳方式。Nasdaq对企业上市要求比较低，只要符合下面的三个条件及一个原则，就可以申请挂牌。80年代，生物技术企业首发上市交易活跃，投资者疯狂追捧。1980年10月，Genentech作为第一家生物企业在NASDAQ上市，此时，Genentech只有4年的发展时间，主要产品尚在酝酿之中，总收入只有900万美元，税前利润仅30万美元，总资产500万美元。但公司上市1小时之内股价从每股35美元涨至每股88美元，成功募集3500万美元。VC、高科技企业、Nasdaq市场三者之间形成了共同繁荣的局面。时至今日，VC和IPO仍然是美国生物技术企业募集资金的主要渠道，占到整个行业募集资金的50%左右。

6. 生物制药的行业现状

7. 生物医药的行业现状

2015年上半年，医药上市公司的并购重组案例达149起，较去年同期的109起增长36%。从标的资产来看，以化药、中药生产为主的制药领域并购案高达47起，约占上半年并购案总数的三成。同时，生物技术、医疗设备、医疗服务、移动医疗等细分领域的并购也有明显增长2015年我国医药市场有望成为全球第二大医药市场，但国内医药产业结构分布并不合理，医药企业“多小散乱差”的局面多年来一直没有多大改变。中国生物医药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》显示，制药企业达1.3万家，药品商业企业达42万家，药品仿制药比例则多达90%。中国证券报记者采访业内企业家、专家及研究员后发现，在多种因素的作用下，医药行业未来一段时期的并购步伐将加快。我国制药企业中，70%以上的企业营收不足5000万元，近20%企业处于亏损状态。若按照新版GMP投入300亿元-500亿元技改花费测算，平均每家医药企业将投入600万元-1000万元，改造费用将使中小企业付出2-3年的经营利润。但从行业角度来看，新版GMP改造将加速淘汰落后的中小企业，为上市公司、龙头企业提供并购和扩张的机会，促进行业集中度提高。

8. 生物医药的发展

2006年中国生物医药产业发展依然保持在15%左右稳定的增速，生物医药企业收入增长显著但利润增长明显放缓，竞争趋向于新技术与新领域。专家表示，对于国内的生物医药企业来说，具备创新能力、拓展融资渠道至关重要。随着生物医药产品外包的逐渐兴起，生物医药市场开始茁壮成长。但生物医药属于典型的“高投入、高风险、高产出、长周期”行业，这些特点造就了生物医药企业的发展不平衡。由于生物技术产品开发耗资巨大、周期漫长，使融资渠道不畅的国内中小企业面临困境。据了解，在美国资本市场中，中国生物医药企业除了以IPO形式上市之外，还出现了反向兼并、合资、外包等多种融资形式。“那些缺乏资金的生物医药中小企业，很有可能在产品未能实现盈利之前，就已经被市场淘汰了。”。中国生物医药的原创性研究及资本市场远远落后于海外，这导致中国的生物医药产业陷入低水平重复生产和恶性竞争的局面。对于中国生物医药企业来说，“创新”是企业发展的灵魂。专家指出，鼓励自主创新，着重实现具有中国自主知识产权产品的产业化，提高产业自主创新能力；重点解决影响产业发展的重大问题，加速发展中国具有技术基础和优势的产业领域，形成产业突破。此外，建立良好的高科技投资市场、生物风险投资基金及独立的评估机构是生物医药产业最重要的资本基础。以企业为主导的资本流向，是中国生物医药产业发展的根本出路。以发展原创科技为企业核心竞争力的生物医药研发企业，更需要具有战略眼光的投资者及政府的支持，这是发展中国生物医药产业的最紧迫的问题。中国的生物医药投资应形成以企业为主体的结构，资金的流向以企业为目标，吸引具有专业知识背景的管理者聚集大量不同专长的科学家，在某个专利技术的基础上向横向扩散发展。产业化成果是很多科学家集体智慧的结晶，而公司的领导者是需要具有知识资本的管理型人才。国家已经明确地提出了以企业为主体的创新型科技的发展思路，使资本朝正确的方向流动，但是需要时间进行转变。而民间资本还停留在原先的概念上，仍旧以大学的科学家为中心，试图以他们为招牌吸引更多的资金。虽然生物医药产业尚未实现盈利，但资本仍在不断涌入寻找机会。对于许多风险投资基金来说，生物医药已经成为热门的投资领域，只有那些具备创新能力的企业才会被关注。